如果说多年前，Moderna的研发人员们在成药性上还有疑问，“mRNA真的能变成药物，治疗患者吗？”，那么如今，在其价值360亿美元的新冠肺炎疫苗获得成功后，这家公司所要面对的首要问题就成了：“mRNA疗法的下一站，将是什么？”

让我们先看看其他企业给出的答案。

以mRNA技术见长的BioNTech公司，将mRNA疗法的优势主要应用于肿瘤学与传染病的治疗。其基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗在治疗胰腺癌的1期试验中展现积极成果，而其靶向带状疱疹（shingles）与结核病在研mRNA疫苗的临床试验也已经启动。

(资料图片)

国内，艾博生物的mRNA肿瘤药物ABO2011注射液获得临床试验默示许可，适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。该项目于今年3月24日申报临床。

近日，斯微生物自主研发的编码细胞因子IL-12的非复制mRNA注射液临床试验申请获得临床试验默示许可，适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。这是国内首个获得NMPA批准进入临床阶段的IL-12的非复制mRNA注射液。

与这些公司给出的答案类似，Moderna在过去一年里的答案曾经是“广泛撒网”。包括扩大传染病疫苗管线，以及与默沙东公司合作开发个性化癌症疫苗。其中，比如流感疫苗的研发一波三折，喜忧参半；而个性化癌症疫苗虽然结果曝阳，但市场反应却平平。

而现今，使用mRNA分子在肝脏中制造治疗蛋白的早期临床的成功迹象，让Moderna对mRNA的另一种应用前景充满了想象，那就是罕见病领域。而且其想象空间巨大，时任CEO 的Stéphane Bancel在接受采访时明确表态：

“Moderna，将加大在罕见病领域投入，成为一家罕见病公司。”

01

Moderna的罕见病征途

大多数的罕见病为致命或导致重大伤残的遗传性疾病，多数患者为儿童。目前已知的罕见病超过7000多种，然而有超过90%以上的罕见病缺乏有效的治疗方式，其中原因之一便是罕见病药物在开发上的困难。由于每种罕见病的病患人数少，造成在临床试验时患者招募不易，药物生产不易自动化、规模化，进而提升开发成本。因此罕见病患者面临巨大的未竟医疗需求。

然而，与许多常见慢性病不同的是，罕见病通常有着确切、清楚的致病机制，这些疾病往往是由于特定的遗传变异所引起，因此通过对病患基因组进行分析检测，便可确定病因并开发、施与相对应的疗法。

5月，该公司从其治疗方法的早期研究中透露了一个令人鼓舞的发现，该研究帮助患有PA（propionic acidemia，丙酸血症）儿童制造了他们身体缺失的一种关键酶。

PA发病是由于线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶(PCC)缺乏导致丙酸及其代谢产物蓄积，以反复发作的代谢性酮症酸中毒、蛋白质不耐受、高氨血症和血浆甘氨酸增高为主要临床特征。

Moderna选择用LNP将正确的mRNA送入患者体内，帮助合成编码相应缺失的酶。每隔一周输注一次编码该酶的mRNA，可将致命的代谢危机减少约66%。

而这种疗法的成功迹象，正是Moderna公司正在渴望已久的信号。

mRNA疗法的可编程性正适合用以治疗这类遗传疾病，只要在靶向身体某特定部位（例如肝脏）的mRNA疗法在安全性与疗效获得验证后，只需根据造成疾病的遗传变异更换核酸序列，便可使用同一种配方来快速开发相对应的疗法。

Bancel说：“我们在罕见病方面投入正在加倍，加倍，再加倍。”

Moderna推出这一举措之际，从小型的biotech公司到辉瑞等制药巨头，许多公司都削减了罕见病的管线。Bancel是mRNA最热切的布道者之一，投资者已经学会对他的声明持保留态度。然而，截至3月31日，Moderna公司拥有约164亿美元的现金和长期和短期投资，有财力为这种计划谱写下一篇章。

Moderna确实早已磨刀霍霍。

今年早些时候，在各大药厂都在广泛裁员之际，Moderna宣布计划将研发预算提高到45亿美元，并雇佣约2000名员工，使员工人数增加约50%，出手不可谓不阔绰。该公司已经有三种临床、三种临床前和几种更未公开的针对罕见疾病的肝脏靶向mRNA疗法。

“我们的雄心壮志很大，”Moderna的高级副总裁兼治疗学和肿瘤学发展负责人Kyle Holen说。“在我们的临床前开发计划中，我们有一整套mRNA，有望在未来一两年内进入临床。“

为此，Moderna还专门建立了一个罕见病商业团队，由Patricia Gauthier领导。在大流行期间，她领导了Moderna在整个加拿大的业务。

02

罕见病药物的海啸

mRNA技术的最大卖点之一是其可编程性。Bancel经常告诉投资者，如果该公司在一种mRNA药物中表现出安全性和有效性，那么基于相同配方和针对身体相同部位的更多药物应该很容易。他们所需要做的就是改变基因序列。

Bancel表示，公司的战略是“以点带面”，从一种疾病入手解决更多类似的疾病。

Moderna成立13年以来一直认为，其mRNA技术可以为患有遗传病的人提供破坏或缺失的蛋白质的遗传编码。

2021年，Moderna终于在两种罕见疾病的试验中为其首批患者使用了药物：丙酸血症和甲基丙二酸血症。在这两种情况下，酶的缺失都会导致体内有毒分子的积累，从而损害包括大脑在内的器官。Bancel去年在接受《波士顿环球报》采访时表示：“如果我们在这两个罕见病项目中获得积极数据，那么你将看到大量罕见病药物从实验室进入诊所。”。

今年5月，该公司首次提交了一项针对16名儿童丙酸血症治疗的小型研究的中期数据，表明其mRNA治疗正在发挥作用。

尽管频繁输注该疗法会产生副作用，但Moderna认为该药物足够安全。

Holen说：“这让我们对在整个罕见疾病组合中取得成功的能力更有信心。”。

Morningstar负责Moderna业务的分析师Karen Andersen也受到了临床数据的鼓舞。她说：“在获得这些数据之前，有很多人持怀疑态度。”。“它为它们可能产生的各种蛋白质或抗体打开了大门。

03

临床真正的考验-安全性

“所有的孩子都在继续治疗”

尽管Moderna公司对临床结果感到兴奋不已，但长期mRNA疗法的安全性和耐受性仍需要打一个问号。

与作为预防性疫苗应用不同的是，当使用mRNA疗法治疗遗传性罕见病时，患者需要接受更高剂量包覆mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）注射，且可能需终生接受更经常性的药物治疗（每个月1-2次注射），因此这也使得人们对该疗法的安全性与耐受性更为关注。

LNP与许多患者在接受Moderna的新冠肺炎注射后的不良反应有关。mRNA作为一种治疗方法，关键问题是免疫原性。

在参与mRNA-3927临床试验的所有16位病患都出现了包含发烧、腹泻和呕吐的不良反应，且有半数患者出现严重不良反应。然而所有11位完成20-40周试验的患者都选择进入开放标签延伸试验继续接受治疗。疗法在后续试验当中所展现的安全与疗效结果将会是决定mRNA能否被解锁用以广大罕见病治疗的关键。

卡内基梅隆大学的基因传递科学家Kathryn Whitehead 认为，虽然反应“并不理想”，但她表示，这项研究规模太小，“很难根据这些数据对临床可行性得出任何结论”。

六名患者也出现了输液相关反应，通常只发生一到两次，但一名参与者出现了11次。Holen表示这些反应是预期的，但可以通过使用降低炎症的药物或间隔给药来控制。

mRNA疗法的剂量也远高于疫苗。Moderna的新冠肺炎注射剂量为50微克，但该公司在丙酸血症治疗中测试的剂量为每公斤体重300至900微克，这意味着患者使用的mRNA填充脂质纳米粒的剂量大约是新冠肺炎使用剂量的60至1600倍。

Moderna公司表示，完成这项为期20至40周的研究的所有11名患者的家属都选择让他们的孩子继续接受输液。也就是说在权衡安全性和有效性的利弊之后，所有的患者家属都选择了继续用药。

Bancel说：“在我看来，真正的考验是，所有的孩子都选择继续使用这种药物。”

04

漫漫前路，上下求索

2022年，Moderna公司开始了一项针对第三种代谢疾病1a型糖原储存病的临床试验。该公司针对鸟氨酸转碳淀粉酶缺乏症、苯丙酮尿症和1型Crigler-Najjar综合征的三个临床前项目也是由肝酶缺失引起的。它们只是由破坏身体制造或分解分子能力的突变引起的大约1500种遗传疾病中的一小部分。

这也就是说，药物的理论应用潜力将达到1500种。

与Moderna公司合作的学术研究人员发表的科学论文揭示了Moderna公司对罕见病的一些兴趣，其中包括UPMC的Vockley。Vockley认为，如果出现安全问题，mRNA疗法的设计速度相对较快，而且很容易停止服用，这可能会让他们在一种已经完成的基因疗法上获得优势。

目前mRNA的大问题是，它仅限于肝脏输送。但据估计，至少有50至100种遗传代谢疾病可以在该器官中得到治疗。

另外，有些疾病可能太罕见，Moderna公司无法进行商业化研究，但Bancel强调，他的公司致力于寻找另一种方法将这些疗法应用于临床。比如2021年，Moderna公司将其治疗1型Crigler-Najjar综合征的临床前疗法捐赠给了“改变生命”药物研究所，这是一家致力于治疗超罕见疾病的非营利组织。

Bancel表示，Moderna未来可能会建立更多类似宾夕法尼亚大学的合作伙伴关系。他还考虑如何为只影响10人或更少的人——有时只影响一个人——的疾病生产药物。

该公司拥有专门为其癌症疫苗制造定制mRNA疗法的机器，用于训练患者的免疫系统以针对其肿瘤的独特分子蓝图。Bancel说，这些机器可以应用于罕见病，尤其是患者很少的疾病。

波士顿儿童医院的研究员Timothy Yu率先为患有独特基因突变的儿童开发了定制疗法，他发现Moderna的愿景令人兴奋。Timothy Yu在很大程度上使用了反义寡核苷酸，它可以诱使细胞跳过某些基因类型错误或关闭致病基因。但这种方法需要对一个人的疾病原因有深入的了解，而且并不适用于每一种突变。

Timothy Yu说：“如果我们真的能找到如何大规模治疗多种不同疾病的方法，它有可能成为治疗这种罕见疾病的灵丹妙药。”

“这条路可能很长，但总会有一条路。”

作者｜文心

内容来源：BiG专栏 BiG生物创新社责任编辑：胡静 审核人：何发

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